Gaba o ácido gamma aminobutírico

¿Qué es el ácido gamma aminobutírico?

El ácido gamma-aminobutírico (GABA) es el principal neurotransmisor inhibidor en la corteza humana. La versión de suplemento alimenticio de GABA está ampliamente disponible. Aunque muchos consumidores afirman que experimentan beneficios del uso de estos productos, no está claro si estos suplementos confieren beneficios más allá de un efecto placebo. Actualmente, el mecanismo de acción detrás de estos productos es desconocido. Se ha pensado durante mucho tiempo que el GABA es incapaz de cruzar la barrera hematoencefálica (BBB), pero los estudios que han evaluado este tema a menudo son contradictorios y varían ampliamente en sus métodos empleados. En consecuencia, la investigación futura necesita establecer los efectos de la administración oral de GABA sobre los niveles de GABA en el cerebro humano, por ejemplo, utilizando espectroscopía de resonancia magnética. Existe alguna evidencia a favor de un efecto calmante de los suplementos alimenticios de GABA, pero la mayoría de esta evidencia fue reportada por investigadores con un potencial conflicto de interés. Sugerimos que cualquier efecto verídico de los suplementos alimenticios GABA sobre el cerebro y la cognición podría ser ejercido a través del paso de la BHE o, más indirectamente, a través de un efecto sobre el sistema nervioso entérico. Llegamos a la conclusión de que el mecanismo de acción de los suplementos alimenticios GABA está lejos de ser claro, y que es necesario seguir trabajando para establecer los efectos conductuales del GABA.

GABA como neurotransmisor

El ácido gamma-aminobutírico (GABA) sirve como el principal neurotransmisor inhibidor en la corteza humana ( Roberts y Kuriyama, 1968 ; Petroff, 2002 ). En los últimos años se ha vuelto ampliamente disponible como un complemento alimenticio. En Europa y los Estados Unidos, GABA se considera un “constituyente de alimentos” y un “suplemento dietético”, respectivamente. Como tal, los fabricantes no están obligados a proporcionar pruebas que respalden la eficacia de sus productos, siempre que no hagan ningún reclamo con respecto a los beneficios potenciales en relación con enfermedades o condiciones específicas. Estos suplementos alimenticios de GABA se pueden comprar en línea a través de numerosos sitios web, incluidos los gigantes de las tiendas web como Amazon.com, con revisiones de los clientes muy positivas. Cientos de personas informan que estos suplementos les han ayudado a aliviar la ansiedad y / o mejorar la calidad del sueño, además de otros efectos beneficiosos. Curiosamente, durante mucho tiempo se pensó que GABA era incapaz de cruzar la barrera hematoencefálica (BHE), lo que plantea dudas sobre los mecanismos de acción detrás de tales efectos beneficiosos ( Roberts et al., 1958 ; Van Gelder y Elliott, 1958 ; Kuriyama y Sze, 1971 ; Knudsen et al., 1988 ). ¿A través de qué mecanismos ejercen estos productos su acción? ¿Confían solo en un efecto placebo? ¿Ejercen un efecto a través de efectos periféricos fuera del cerebro? ¿O es que GABA puede cruzar el BBB después de todo?

Este articulo tiene como objetivo proporcionar una descripción sucinta de la comprensión reciente de la permeabilidad de la BAB de GABA (permeabilidad de la barrera hematoencefálica), el papel del GABA en el tratamiento de enfermedades (GABA, enfermedades y tratamiento), su papel como complemento alimenticio (GABA un suplemento alimenticio) y la posibilidad de que este complemento alimentario pueda afectar el sistema nervioso central a través de un efecto sobre el sistema nervioso entérico (efectos del sistema nervioso entérico del GABA).

La BHE protege la mayor parte del cerebro de las toxinas y las anomalías iónicas que llegan al espacio vascular por ingestión, infección u otros medios ( Purves et al., 2004 ). Por un lado, el BBB es importante para mantener el cerebro a salvo de sustancias nocivas. Por otro lado, limita severamente el paso de sustancias al cerebro que podrían ser beneficiosas para el individuo, como las drogas para tratar los trastornos del sistema nervioso central ( Pardridge, 2005 ).

La BBB está compuesta por células endoteliales capilares vecinas. Estas células están conectadas a través de uniones estrechas, que son impermeables ( Brightman y Reese, 1969 ). Como consecuencia, las moléculas necesitan ingresar a través de la captación activa mediante moléculas transportadoras especializadas o difusión en las células de la BHE ( Pardridge, 2005 , 2007 ). Las uniones estrechas son responsables de la alta resistencia del cerebro a los materiales externos. Estas uniones estrechas no están presentes en el resto del cuerpo, donde el tráfico mucho más iónica y molecular es posible (véase la figura Figura 1; 1 ; . Purves et al, 2004 ). Como consecuencia, la difusión de una sustancia depende de su capacidad para cruzar la membrana celular, que consiste principalmente en una bicapa lipídica. La capacidad de una sustancia para atravesar esta bicapa lipídica (es decir, su lipofilia) depende en gran medida de las propiedades químicas básicas ( Lipinski, 2000 ; Pardridge, 2005 ).

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Los estudios iniciales de los años cincuenta informaron la incapacidad de GABA para cruzar el BBB ( Van Gelder y Elliott, 1958 ). Desde entonces, varios grupos de investigación han replicado este hallazgo ( Roberts et al., 1958 ; Kuriyama y Sze, 1971 ; Knudsen et al., 1988 ). Sin embargo, varios estudios han informado que GABA cruza la BBB, aunque en pequeñas cantidades ( Frey y Löscher, 1980 ; Löscher, 1981 ; Löscher y Frey, 1982 ; Al-Sarraf, 2002 ; Shyamaladevi y otros, 2002 ). Esta discrepancia podría ser el resultado de la variación en los compuestos químicos, el método de administración (es decir, oral versus inyección) y la especie utilizada.

Con respecto al primer factor, no todos los estudios han empleado el mismo compuesto químico. Un estudio administró ácido 4-amino-3-hidroxibutírico ( Kuriyama y Sze, 1971 ). Aunque este compuesto tiene una estructura química diferente a la del GABA (es decir, un grupo OH adicional), este estudio a menudo se cita como evidencia de la incapacidad del GABA para cruzar la BHE. En vista del papel que desempeñan las propiedades químicas simples en la permeación de BBB, podría ser problemático generalizar los hallazgos con diferentes compuestos químicos al GABA, ya que se encuentra en el sistema nervioso central y en su versión de suplemento alimenticio. Todos los otros estudios que han reportado evidencia a favor o en contra de la permeabilidad BBB de GABA, ya sea administrado marcado radiactivamente GABA (que es químicamente idéntico al GABA, ver Figura Figura 2), 2 ), o no especificó aún más el tipo de GABA que utilizaban.


Estructura química de GABA .
Un segundo factor que puede, en principio, explicar la discrepancia entre los estudios en animales se refiere a la variación significativa en los métodos de administración de GABA. GABA se administró mediante inyección intraperitoneal ( Van Gelder y Elliott, 1958 ; Kuriyama y Sze, 1971 ; Frey y Löscher, 1980 ; Löscher, 1981 ; Shyamaladevi y otros, 2002 ), inyección intravenosa ( Roberts et al., 1958 ; Löscher y Frey, 1982 ; Knudsen et al., 1988 ), o la técnica de perfusión cerebral bilateral in situ ( Al-Sarraf, 2002 ). Sin embargo, parece que no existe una relación sistemática entre el método de administración y el resultado de la investigación; Se ha encontrado evidencia positiva y negativa con todos estos métodos.

En tercer lugar, los estudios informados difieren en las especies de animales probados. La mayoría de los estudios utilizaron ratas ( Van Gelder y Elliott, 1958 ; Kuriyama y Sze, 1971 ; Al-Sarraf, 2002 ; Shyamaladevi y otros, 2002 ), pero ratones ( Roberts et al., 1958 ; Frey y Löscher, 1980 ), conejos. ( Van Gelder y Elliott, 1958 ; Kuriyama y Sze, 1971 ), y perros ( Löscher y Frey,

1982 ; Knudsen et al., 1988 ), o la técnica de perfusión cerebral bilateral in situ ( Al-Sarraf, 2002 ). Sin embargo, parece que no existe una relación sistemática entre el método de administración y el resultado de la investigación; Se ha encontrado evidencia positiva y negativa con todos estos métodos.

En tercer lugar, los estudios informados difieren en las especies de animales probados. La mayoría de los estudios utilizaron ratas ( Van Gelder y Elliott, 1958 ; Kuriyama y Sze, 1971 ; Al-Sarraf, 2002 ; Shyamaladevi y otros, 2002 ), pero ratones ( Roberts et al., 1958 ; Frey y Löscher, 1980 ), conejos. ( Van Gelder y Elliott, 1958 ; Kuriyama y Sze, 1971 ), y perros ( Löscher y Frey, 1982 ) también se han utilizado. Al igual que con las metodologías empleadas, se han encontrado pruebas tanto positivas como negativas con estas diferentes especies.

Una limitación de este campo es que no se han realizado estudios con seres humanos que hayan evaluado directamente la permeabilidad de la BHAB de GABA. Esto no es tan sorprendente dado el número limitado de métodos para medir los niveles de GABA en el cerebro humano. Los niveles de GABA se han determinado en muestras de tejido post-mortem ( Perry et al., 1973 ). Además, se han extraído porciones neocorticales de pacientes epilépticos sometidos a cirugía ( Errante et al., 2002 ), pero estos métodos no se han empleado para evaluar el efecto de la administración de GABA sobre los niveles de GABA en el cerebro. El candidato obvio no invasivo para tal evaluación es la espectroscopia de resonancia magnética (MRS), pero no conocemos ningún estudio de MRS que evaluó los niveles de GABA en el cerebro después de la administración de GABA. La evaluación de las concentraciones de GABA en el cerebro utilizando MRS requiere un diseño experimental cuidadoso, ya que GABA no solo está presente en el cerebro, sino también en los vasos sanguíneos ubicados fuera de la BBB. Por lo tanto, se deben incorporar los análisis de fracción tisular que estiman sangre, CSF, materia gris y presencia de materia blanca dentro de cada volumen de interés ( Draper et al., 2014 ).

Curiosamente, se ha encontrado evidencia de la presencia de un transportador GABA en la BHE ( Takanaga et al., 2001 ). La expresión de dicho transportador indica que GABA puede entrar y / o salir del cerebro a través del transporte facilitado. En ratones, se encontró que la tasa de flujo de salida del cerebro para GABA era 17 veces mayor que la tasa de influjo ( Kakee et al., 2001 ). Esto complica la interpretación de las concentraciones de GABA en el cerebro, y es posible que esto haya llevado a una subestimación del grado en que GABA puede cruzar la BBB. Es decir, algunos estudios pueden haber encontrado poca evidencia de la permeabilidad de la BAB de GABA debido a la alta tasa de flujo de salida.

GABA, enfermedades y tratamiento

El aumento de GABA en el cerebro ha sido durante años el foco del desarrollo de fármacos con el objetivo de aliviar la gravedad de las crisis epilépticas ( Hawkins y Sarett, 1957 ; Wood et al., 1979 ; Gale, 1989 ; Petroff et al., 1995 ). Los estudios iniciales examinaron la eficacia de administrar GABA directamente. Un estudio informó una reducción en la cantidad de convulsiones en pacientes epilépticos a los que se les administró una dosis muy alta de GABA (0,8 g / kg diarios; Tower, 1960 ). Sin embargo, este resultado se encontró solo en cuatro de doce pacientes. Además, los pacientes en quienes la administración de GABA tuvo un efecto fueron los niños menores de 15 años. Este hallazgo está en línea con la sugerencia de que la permeabilidad de BBB al GABA disminuye con la edad ( Al-Sarraf, 2002 ). Quizás lo más importante es que la vida media de GABA es de aproximadamente 17 minutos en ratones ( Kakee et al., 2001 ). Si la vida media tiene una duración corta similar en humanos, la administración directa de GABA no es adecuada como tratamiento farmacológico de la epilepsia.

La gabapentina análoga a GABA se desarrolló como un fármaco antiepiléptico. La gabapentina funciona modulando las enzimas implicadas en la síntesis de GABA. Difiere en la estructura química de GABA y su vida media es mucho más larga ( McLean, 1994 ). Un estudio de MRS en humanos ha encontrado que la administración de gabapentina aumentó los niveles de GABA en el cerebro en un 55.7% ( Cai et al., 2012 ). No obstante, un estudio que explora los efectos de la gabapentina en preparaciones de cortes neocorticales en ratas y humanos sugiere que podría haber una diferencia considerable entre roedores y humanos en los efectos sobre los niveles de GABA: se encontró que la gabapentina aumenta las concentraciones de GABA en 13% en cortes neocorticales humanos , aunque no tiene un efecto significativo en cortes neocorticales de rata ( Errante et al., 2002 ).

Los pacientes con la enfermedad de Huntington también tienen niveles reducidos de GABA en el cerebro ( Perry et al., 1973 ), pero la administración de GABA para remediar esta deficiencia ha mostrado resultados mixtos con respecto a la reducción de los síntomas ( Barbeau, 1973 ; Fisher et al. 1974 ; Shoulson et al., 1976 ). Por supuesto, que la administración de GABA no altera consistentemente los síntomas en trastornos complejos y multifacéticos como la epilepsia y la enfermedad de Huntington, no significa necesariamente que el GABA sea incapaz de afectar el cerebro.

GABA como suplemento alimenticio

En los últimos años, los investigadores han informado sobre varios estudios controlados con placebo en los que se administró GABA como suplemento alimenticio a participantes sanos y participantes con antecedentes de acrofobia. Un estudio encontró un aumento en las ondas alfa en participantes sanos y niveles reducidos de inmunoglobulina A (IgA, un indicador del funcionamiento del sistema inmune) en participantes con antecedentes de acrofobia cuando estaban expuestos a las alturas ( Abdou et al., 2006 ). Sin embargo, el tamaño de muestra para el segundo hallazgo fue muy pequeño (cuatro participantes por grupo). Otro estudio informó una reducción de la variabilidad de la frecuencia cardíaca y la cromogranina A (CgA) salival durante una tarea aritmética en comparación con un grupo control después de la administración de chocolate enriquecido con GABA ( Nakamura et al., 2009 ). Un tercer estudio informó menos cortisol salival y CgA que un grupo de control durante una tarea aritmética inductora de estrés psicológico. Además, los participantes que recibieron 50 mg de GABA disueltos en una bebida informaron menos fatiga psicológica después de la finalización de la tarea ( Kanehira et al., 2011 ). Finalmente, en un cuarto estudio, se encontró que los participantes mostraban una disminución en las ondas alfa a lo largo del tiempo mientras realizaban una tarea aritmética. Esta disminución fue menor en el grupo que recibió GABA por vía oral (100 mg) en comparación con un grupo control a modo de comparación, uno tendría que comer 2.34 kg de espinaca sin cocinar para consumir una cantidad similar de GABA, y la espinaca es relativamente rica en GABA en comparación con otros alimentos ( Oh et al., 2003 ).

Los resultados de estos estudios respaldan las afirmaciones hechas por cientos de consumidores de los suplementos alimenticios GABA y encajan con una tendencia creciente en la que GABA se administra a través de alimentos cotidianos (naturales) ( Diana et al., 2014 ). Sin embargo, hay algunas advertencias para considerar. Primero, al menos uno de los autores en cada uno de estos cuatro estudios estaba afiliado a la compañía que produce el suplemento GABA en cuestión. Sin embargo, falta una declaración de intereses conflictivos en tres de cuatro de estos estudios. En segundo lugar, los estudios informados utilizaron “pharma-GABA”, que se produce para el mercado asiático a través de un proceso de fermentación utilizando una cepa de bacterias del ácido láctico, Lactobacillus hilgardii K-3 ( Kanehira et al., 2011 ). Pharma-GABA ha sido aprobado por la FDA como ingrediente alimentario ( Food and Drug Administration, 2008 ). Si bien el fabricante de pharma-GABA sugiere que existen diferencias importantes con el suplemento de GABA sintético vendido en línea en los países occidentales ( http://www.natural-pharmagaba.com/q-and-a.html ), estas diferencias se refieren al proceso de producción y la aparición de subproductos potencialmente nocivos en GABA producido sintéticamente, y no a la estructura química del compuesto activo GABA.

 

Un estudio reciente de Steenbergen et al. (2015a) con sujetos humanos ha demostrado que la ingestión de GABA sintético (800 mg) mejoró la capacidad de las acciones planificadas priorizadas y el control inhibitorio (según el índice de la tarea stop-change; Verbruggen y Logan, 2008 ; Steenbergen et al., 2015a ) Sin embargo, en vista de la falta de evidencia con respecto a la permeabilidad de la BHE de GABA en humanos, el mecanismo a través del cual GABA podría haber ejercido estos efectos sigue sin estar claro. Lo mismo vale para los estudios de farmacología-GABA que se discutieron anteriormente: ninguno de estos efectos excluye un GABA indirecto en el cerebro. La ingesta oral de estos suplementos puede haber ejercido estos efectos a través de vías indirectas, por ejemplo, a través del sistema nervioso entérico (ENS).

Efectos del sistema nervioso entérico de GABA

La señalización bidireccional entre el cerebro y el ENS es vital para mantener la homeostasis ( Cryan y O’Mahony, 2011 ). Aunque la mayoría de las investigaciones hasta ahora se han centrado en la señalización desde el cerebro hasta el intestino, un número cada vez mayor de estudios ha explorado la influencia de la microbiota intestinal en el cerebro. Por ejemplo, se ha demostrado que la microbiota intestinal mejora el estado de ánimo y reduce la ansiedad en pacientes con fatiga crónica ( Logan y Katzman, 2005 ; Rao et al., 2009 ). De manera similar, la ingesta oral de probióticos dio como resultado una reducción del cortisol urinario y del estrés psicológico percibido ( Messaoudi et al., 2011 ) y una reactividad reducida al estado de ánimo triste en sujetos sanos.

Se ha encontrado que ciertas cepas probióticas son capaces de producir GABA in vivo . Específicamente, las bacterias de las cepas Lactobacillus y Bifidobacterium fueron efectivas para aumentar las concentraciones de GABA en el ENS ( Barrett et al., 2012 ). De hecho, tanto GABA como sus receptores se distribuyen ampliamente a través de ENS ( Auteri et al., 2015 ). Además, existe una comunicación considerable entre el intestino y el cerebro a través del nervio vagal ( Cryan y O’Mahony, 2011 ; Cryan y Dinan, 2012 ). Este nervio consiste, en su mayor parte, en fibras nerviosas sensoriales que transmiten información sobre el estado de los órganos corporales al sistema nervioso central ( Thayer y Sternberg, 2009 ).

Un estudio en ratones mostró que la administración de Lactobacillus rhamnosus (JB-1) modulaba consistentemente la expresión del ARNm de las subunidades del receptor GABA Aα2 , GABA Aα1 y GABA B1b ( Bravo et al., 2011 ), receptores comúnmente asociados con el comportamiento similar a la ansiedad . De hecho, en un nivel de comportamiento, los ratones alimentados con L. rhamnosus (JB-1) estaban menos ansiosos y exhibían comportamientos similares a los antidepresivos en comparación con los controles. Además, la administración de estas bacterias redujo la elevación de corticosterona inducida por el estrés en comparación con los ratones de control. Es importante destacar que ninguno de estos efectos estaba presente en ratones sometidos a vagotomía ( Bravo et al., 2011 ).

En humanos, la estimulación del nervio vago a través de la estimulación del nervio vago transcutáneo (tVNS) se ha usado para tratar la epilepsia refractaria ( Vonck et al., 2014 ). Se ha demostrado que esta técnica afecta las concentraciones de norepinefrina, acetilcolina y GABA ( Van Leusden et al., 2015 ). Con respecto al GABA, VNS parece aumentar el nivel de GABA libre en el fluido cerebroespinal ( Ben-Menachem et al., 1995 ). De forma similar a la administración de GABA sintético ( Steenbergen et al., 2015a ), se descubrió que el tVNS activo mejora la capacidad de priorizar y poner en cascada diferentes acciones cuando se realiza un paradigma de cambio de parada ( Steenbergen et al., 2015c ).

En resumen, las bacterias de Lactobacillus spp. la cepa contribuye a la formación de GABA en la ENS. La administración oral de bacterias de esta cepa puede influir en la activación GABAérgica en el cerebro de los ratones a través del nervio vago. Además, se ha demostrado que la estimulación del nervio vago a través de tNSNS afecta procesos que se consideran GABAérgicos en humanos. Finalmente, se ha encontrado un efecto de comportamiento similar tanto para la administración de GABA sintético como de tNSNS con respecto a la cascada de acción. Incluso si GABA no puede cruzar la BBB en absoluto en humanos, un efecto indirecto a través de la ENS podría ser una ruta viable para un efecto de los complementos alimenticios de GABA. Todavía no se ha establecido el vínculo entre la administración oral de GABA, el nervio vago y los niveles de GABA en el cerebro, pero a la vista de la evidencia disponible, es un candidato prometedor para futuras investigaciones

Conclusión

En este documento, hemos discutido la evidencia contradictoria con respecto a la permeabilidad BBB de GABA. Hay una serie de estudios que no pudieron demostrar que GABA cruza la BBB y una serie de estudios que sí mostraron la capacidad de cruzar de GABA. En vista de la multitud de métodos y especies empleados, además del hallazgo de que el metabolismo de GABA podría diferir entre roedores y humanos ( Errante et al., 2002 ), en este momento no es posible llegar a una conclusión definitiva con respecto a Permeabilidad de BBB de GABA en humanos. Los hallazgos mixtos sobre la administración de GABA en poblaciones clínicas que padecen epilepsia o enfermedad de Huntington son insuficientes para descartar un posible efecto del GABA en el cerebro. Tal vez la cantidad de GABA que llega al cerebro es demasiado pequeña para ser de importancia clínica, pero lo suficientemente grande como para tener un efecto en un paradigma de cambio de parada. Creemos que los estudios de MRS son la técnica más prometedora para evaluar directamente el efecto de la administración de GABA en los niveles de GABA en el cerebro humano. Curiosamente, en uno de los estudios discutidos con ratas, se descubrió que el GABA en sí aumentaba el GABA cerebral en un 33%, pero cuando GABA se administraba junto con L-arginina, el GABA cerebral aumentaba en un 383,3% ( Shyamaladevi et al., 2002 ). Los autores sugieren que este aumento dramático en GABA cerebral podría ser causado por un

aumento de óxido nítrico mediado por L-arginina, que se cree que afecta la permeabilidad de BBB ( Shukla et al., 1996 ). Sería interesante ver si este efecto puede replicarse en humanos.

Además, discutimos el papel de GABA como un complemento alimenticio y la forma en que estos productos pueden ejercer un efecto que no sea a través de la permeación de BBB. Existe alguna evidencia de las afirmaciones hechas por cientos de consumidores en línea sobre los efectos calmantes de los complementos alimenticios GABA, pero se necesitan pruebas de estudios independientes. Además, incluso si se puede demostrar con fiabilidad un efecto calmante del GABA, no está claro el mecanismo por el que funcionan estos suplementos. Hemos sugerido que los suplementos de GABA podrían funcionar a través de la ENS, pero se necesita mucha más investigación para apoyar esta hipótesis. De hecho, en este punto es demasiado pronto para concluir si estos suplementos alcanzan al cerebro en concentraciones suficientes como para ejercer un efecto biológicamente relevante.

Declaracion de conflicto de interes

Los autores declaran que la investigación se realizó en ausencia de relaciones comerciales o financieras que pudieran interpretarse como un posible conflicto de intereses.

Fuente: Front Psychol

Traducido por: Glutamina.info